El Alzheimer suele imaginarse como una enfermedad de las neuronas: proteínas anormales se acumulan, las conexiones comienzan a fallar y, lentamente, la memoria y otras capacidades cognitivas desaparecen. Sin embargo, el cerebro no está compuesto solamente por neuronas. Está atravesado por una extraordinaria red de pequeños vasos sanguíneos que mantiene vivo ese tejido y por células especializadas que protegen y estabilizan esa circulación. La nueva investigación del Icahn School of Medicine at Mount Sinai coloca precisamente esos vasos en el centro de la historia.
El protagonista es APOE4, una variante del gen APOE conocida desde hace décadas por aumentar considerablemente el riesgo de Alzheimer. No significa que toda persona que la porte desarrollará la enfermedad, pero su presencia constituye el factor genético de riesgo más fuerte conocido para el Alzheimer de aparición tardía. La gran pregunta era cómo una variante genética podía desencadenar una cascada de acontecimientos capaz de terminar dañando el cerebro.
Los investigadores construyeron un atlas de expresión genética, célula por célula, de los vasos sanguíneos del cerebro humano y encontraron un mecanismo particularmente inquietante. APOE4 altera el comportamiento de unas células llamadas pericitos. Estas células normalmente rodean los pequeños vasos, ayudan a estabilizarlos y participan en el mantenimiento de la barrera hematoencefálica, la frontera biológica que regula qué puede entrar desde la sangre hacia el tejido cerebral.
En presencia de APOE4, algunos de esos pericitos comienzan a cambiar. En lugar de cumplir normalmente su función protectora, adquieren características semejantes a las de células productoras de tejido cicatricial. El resultado es fibrosis alrededor de los vasos sanguíneos y una mayor acumulación de amiloide vascular.
Eso cambia la manera de mirar una parte de la enfermedad. El deterioro de los vasos cerebrales se había considerado durante mucho tiempo, al menos parcialmente, como una consecuencia del Alzheimer avanzado. El nuevo trabajo indica que APOE4 puede participar activamente en ese deterioro y convertirlo en parte del proceso que impulsa la enfermedad. Pero el experimento más importante llegó después.
Los investigadores bloquearon una vía de señalización celular conocida como TGF-β, relacionada con la remodelación de tejidos y la fibrosis. Al hacerlo consiguieron recuperar la cobertura de pericitos alrededor de los vasos y reducir tanto la cicatrización como la acumulación de amiloide vascular. El efecto también pudo reproducirse en ratones envejecidos portadores de APOE4.
Eso es lo que convierte este estudio en algo mucho más importante que otra descripción del Alzheimer. Los investigadores no se limitaron a descubrir qué estaba ocurriendo: intervinieron sobre el mecanismo y consiguieron revertir características de ese daño en sus modelos experimentales.
La palabra “revertir”, sin embargo, necesita contexto. Nadie ha revertido el Alzheimer en una persona. Los experimentos no demuestran que bloquear TGF-β vaya a recuperar la memoria perdida ni que pueda detener la enfermedad en pacientes. Lo que se revirtió experimentalmente fue un mecanismo vascular asociado a APOE4. Convertir ese descubrimiento en una terapia segura para seres humanos requerirá mucha más investigación.
El segundo estudio publicado simultáneamente hace la historia todavía más interesante.
El equipo utilizó unos modelos tridimensionales de tejido cerebral humano llamados “miBrains”, construidos a partir de células madre. No son cerebros humanos en miniatura capaces de pensar. Son sistemas experimentales complejos que reúnen varios de los principales tipos celulares del cerebro, incluidos neuronas, células gliales y componentes de los vasos sanguíneos. Esto permite observar interacciones que son extremadamente difíciles de estudiar directamente dentro de un cerebro humano vivo.
En esos modelos, APOE4 produjo otro problema. Provocó una acumulación anormal de colesterol en los astrocitos, células fundamentales para mantener el entorno en el que funcionan las neuronas. Ese exceso de colesterol afectó a los lisosomas, una especie de sistema interno de reciclaje y eliminación de residuos de la célula.
Cuando ese mecanismo de limpieza comenzó a fallar, los astrocitos tuvieron mayores dificultades para eliminar alfa-sinucleína. Esta proteína es conocida sobre todo por su relación con la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. En los experimentos, la alfa-sinucleína terminó acumulándose y propagándose hacia las neuronas.
De pronto, APOE4 aparece conectado no solamente con el amiloide y los vasos sanguíneos del Alzheimer, sino con mecanismos de acumulación de proteínas implicados en otras enfermedades neurodegenerativas.
La importancia de ambos trabajos está precisamente en esa convergencia. Durante décadas hemos clasificado Alzheimer, Parkinson y otras demencias como enfermedades diferentes, y clínicamente lo son. Pero cuanto más profundamente observamos la biología del cerebro, más aparecen procesos compartidos: inflamación, metabolismo de lípidos, funcionamiento de los vasos, eliminación de residuos celulares y acumulación de proteínas anormales.
Eso podría tener consecuencias importantes para la medicina del futuro. En lugar de esperar hasta que millones de neuronas hayan sido dañadas y aparezcan síntomas evidentes, una estrategia podría consistir en identificar mucho antes qué mecanismos están comenzando a fallar en una persona determinada y actuar sobre ellos.
Los miBrains ofrecen además una posibilidad especialmente interesante. Mount Sinai está desarrollando y conservando estos tejidos derivados de células de pacientes. En el futuro, sistemas semejantes podrían permitir estudiar cómo determinadas variantes genéticas afectan a una persona concreta y probar experimentalmente posibles intervenciones antes de trasladarlas a tratamientos clínicos. Todavía estamos lejos de ese escenario.
Pero el descubrimiento publicado hoy cambia una pregunta importante. Durante mucho tiempo, saber que APOE4 aumentaba el riesgo de Alzheimer era conocer una amenaza sin comprender completamente cómo detenerla. Ahora empieza a aparecer una cadena de acontecimientos mucho más definida: el gen altera determinadas células, esas células dañan los vasos, aumenta la fibrosis, se acumulan proteínas y el entorno cerebral se deteriora. Y cuando los investigadores interrumpieron una parte de esa cadena, el proceso retrocedió. No es la cura del Alzheimer.
Pero por primera vez, uno de los mecanismos mediante los cuales su principal factor genético de riesgo daña la circulación cerebral aparece no solamente como algo que podemos observar. También como algo que, al menos experimentalmente, podemos comenzar a deshacer.
