Una de las familias de mutaciones más frecuentes del cáncer humano acaba de revelar un mecanismo común que durante años permaneció oculto. Investigadores de Weill Cornell Medicine descubrieron que alteraciones del complejo BAF, presentes en aproximadamente uno de cada cinco cánceres humanos, pueden impulsar el crecimiento tumoral al reorganizar físicamente la arquitectura tridimensional del ADN.
El hallazgo, publicado en Nature, no significa que se haya encontrado una cura para el 20% de los cánceres. Sí identifica, sin embargo, una vulnerabilidad molecular compartida por tumores muy diferentes y señala nuevas proteínas que podrían convertirse en objetivos para futuros tratamientos.
EL ADN NO ES UNA SIMPLE CADENA
Dentro del núcleo celular, el ADN no permanece extendido como un hilo. Se pliega, forma bucles y organiza regiones que determinan qué genes pueden activarse y cuáles permanecen silenciosos. Esa arquitectura tridimensional es una parte esencial del control de la célula.
El complejo BAF participa en ese sistema regulando la cromatina, el material formado por ADN y proteínas que permite empaquetar el genoma y controlar el acceso a sus instrucciones. Las mutaciones en genes que codifican componentes de BAF aparecen en cánceres tan distintos como linfomas y tumores de mama, ovario e hígado.
Durante años, los científicos sabían que esas mutaciones estaban relacionadas con el cáncer, pero resultaba difícil explicar cómo alteraciones presentes en tejidos tan diferentes podían compartir un mecanismo capaz de favorecer la malignidad.
UNA PROTEÍNA EMPIEZA A REDIBUJAR EL GENOMA
El equipo encontró que cuando se pierde la función normal de BAF, numerosas regiones del ADN quedan inesperadamente más accesibles a una proteína reguladora llamada CTCF. Esta proteína funciona normalmente como una especie de organizador de fronteras dentro del genoma, ayudando a determinar qué segmentos pueden interactuar entre sí.
Con BAF alterado, CTCF gana acceso a miles de lugares del genoma y modifica de manera extensa sus bucles y pliegues tridimensionales. El resultado cambia los contactos entre genes y sus elementos reguladores y puede desplazar la actividad genética hacia programas que favorecen una división celular más rápida.
En términos simples, la mutación no solo cambia una letra del código genético. Puede cambiar la manera en que el enorme libro del ADN está físicamente doblado dentro de la célula, acercando páginas que normalmente deberían permanecer separadas.
AL BLOQUEAR CTCF EL EFECTO SE REVIERTE
La parte más prometedora del estudio apareció cuando los investigadores intervinieron sobre ese mecanismo. En modelos experimentales, eliminar CTCF revirtió los efectos promotores del cáncer asociados a la pérdida de BAF.
Los científicos identificaron además otros dos complejos proteicos, PBAF e ISWI, que cooperan con CTCF. Al interferir con ellos también pudieron bloquear efectos provocados por las mutaciones de BAF en los modelos estudiados.
Eso convierte a CTCF y a sus proteínas asociadas en candidatos para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Pero todavía existe una distancia considerable entre identificar una vulnerabilidad en células y animales y disponer de un medicamento seguro y eficaz para pacientes.
POR QUÉ EL 20% ES TAN IMPORTANTE
Las alteraciones de los componentes del complejo BAF figuran entre las mutaciones más comunes relacionadas con el cáncer. El hecho de que aparezcan en alrededor del 20% de los cánceres humanos convierte cualquier mecanismo compartido en un objetivo de enorme interés biomédico.
Hasta ahora, gran parte de la investigación se había concentrado en estudiar cada mutación dentro de un tipo concreto de tumor. El nuevo trabajo propone una explicación unificadora: diferentes pérdidas de función de BAF pueden converger en una reorganización del genoma controlada por CTCF.
Los investigadores encontraron señales compatibles con ese mecanismo tanto en modelos animales como en datos de pacientes. También observaron que determinadas alteraciones de CTCF estaban asociadas con mejores resultados clínicos en cánceres con mutaciones de BAF, reforzando la idea de que esta vía tiene relevancia biológica.
AHORA HAY QUE CONVERTIR EL HALLAZGO EN TRATAMIENTO
El siguiente desafío será encontrar una forma de interferir selectivamente con este proceso sin perjudicar las funciones normales que CTCF y otros reguladores cumplen en células sanas. Los propios investigadores trabajan ahora en comprender con mayor precisión qué provoca el aumento de la unión de CTCF y en buscar compuestos capaces de bloquear el mecanismo.
La investigación cambia una pregunta fundamental. Ya no se trata solamente de saber qué mutaciones aparecen en un tumor, sino de comprender cómo esas mutaciones pueden reordenar físicamente el genoma y convertir su arquitectura en una herramienta para el crecimiento maligno.
Si esa vulnerabilidad puede transformarse algún día en un tratamiento, el impacto potencial sería extraordinario. Por ahora, el descubrimiento ofrece algo esencial: una explicación común para una de las clases de mutaciones cancerígenas más extendidas conocidas.
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