Durante décadas se sabía que una dieta rica en colesterol podía terminar debilitando la capacidad del hígado para retirar el llamado colesterol malo de la sangre. Lo que no estaba claro era cómo el propio exceso de colesterol conseguía sabotear el mecanismo encargado de eliminarlo. Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de California en San Diego ha identificado ahora una vía molecular que ayuda a explicar ese círculo peligroso.
El hallazgo, publicado en Nature y destacado nuevamente este 31 de octubre, muestra que el colesterol dietético crónicamente elevado puede activar una cadena de señales que termina enviando a los receptores de LDL hacia los lisosomas de las células hepáticas, donde son degradados. Con menos receptores disponibles en la superficie del hígado, el organismo pierde parte de su capacidad natural para retirar LDL de la circulación.
EL HÍGADO PIERDE SUS RECEPTORES
Los receptores de lipoproteínas de baja densidad, conocidos como LDLR, funcionan como puntos de captura. Se encuentran en la superficie de las células del hígado y reconocen partículas de LDL que circulan por la sangre. Una vez capturadas, esas partículas pueden ser introducidas en la célula y procesadas.
El número de receptores importa. Cuantos más LDLR funcionales conserva el hígado, mayor es su capacidad para limpiar el colesterol circulante. Esa lógica también está detrás de varios tratamientos modernos para la hipercolesterolemia, aunque actúan mediante mecanismos diferentes.
El nuevo trabajo identifica una ruta que comienza con proteínas llamadas Ral GTPasas. La exposición prolongada a colesterol activa esta señal a través de RAS y modifica el destino de los receptores LDLR. En lugar de reciclarse eficientemente hacia la superficie celular para seguir capturando colesterol, una mayor proporción es desviada hacia los lisosomas y destruida.
UNA ENZIMA APARECE EN EL CENTRO DEL MECANISMO
Los investigadores encontraron además una pieza decisiva: la enzima catepsina A, o CTSA. Cuando Ral permanece activada, CTSA se concentra y madura dentro de los lisosomas, favoreciendo la degradación de los receptores LDLR.
El mecanismo resulta especialmente interesante porque opera de manera independiente de PCSK9, una proteína ya conocida por su capacidad de reducir la cantidad de receptores LDL disponibles. Eso significa que la nueva vía no es simplemente otra descripción de un proceso conocido, sino un objetivo biológico diferente que podría ser aprovechado terapéuticamente.
Los científicos también encontraron asociaciones entre variantes genéticas de componentes de esta vía y alteraciones de los niveles de colesterol en humanos, lo que aporta otra pieza de evidencia sobre su relevancia más allá de los modelos experimentales.
BLOQUEAR CTSA CAMBIÓ EL RESULTADO
En los experimentos, la inhibición farmacológica de CTSA estabilizó los receptores LDL y mejoró la capacidad del hígado para retirar colesterol. En ratones, el bloqueo de esta enzima produjo una reducción marcada de LDL y VLDL circulantes.
El dato que vuelve especialmente atractiva esta investigación es que ya existe un compuesto experimental dirigido contra CTSA que había sido desarrollado anteriormente para insuficiencia cardíaca. Aquel programa no continuó por razones estratégicas, pero el fármaco llegó a completar una fase 1 de seguridad en humanos.
Eso no significa que exista ya un nuevo medicamento contra el colesterol. El compuesto todavía tendría que demostrar en ensayos clínicos que realmente reduce el LDL de forma eficaz y segura en pacientes. Sin embargo, disponer de una molécula que ya superó una primera evaluación de seguridad podría acortar parte del camino habitual entre un descubrimiento de laboratorio y una prueba clínica.
UNA VÍA DIFERENTE A LAS ESTATINAS
Las estatinas siguen siendo una de las herramientas fundamentales para reducir el colesterol y el riesgo cardiovascular, mientras que los inhibidores de PCSK9 han añadido otra opción potente para determinados pacientes. Pero no todas las personas alcanzan los niveles deseados y algunas presentan efectos adversos o necesitan terapias combinadas.
La importancia de la nueva ruta Ral–CTSA está precisamente en que ataca otro punto del problema: evitar que el hígado destruya los receptores que necesita para limpiar LDL. Si esa estrategia termina funcionando en humanos, podría complementar tratamientos existentes en lugar de sustituirlos necesariamente.
EL DESCUBRIMIENTO NO ES TODAVÍA UN TRATAMIENTO
La parte terapéutica del trabajo continúa siendo experimental. Buena parte de las pruebas se realizó en células y modelos animales, y los resultados no justifican abandonar medicamentos prescritos ni modificar tratamientos sin supervisión médica.
Lo que sí cambia es la comprensión del problema. El colesterol elevado no solo se acumula pasivamente en la sangre: bajo determinadas condiciones puede activar un mecanismo que reduce la maquinaria utilizada por el propio organismo para eliminarlo. Identificar ese sabotaje molecular ofrece a los investigadores un nuevo lugar donde intervenir.
Si futuros ensayos confirman que bloquear CTSA conserva los receptores LDL y reduce el colesterol en personas, la medicina podría disponer de una nueva estrategia contra uno de los factores de riesgo cardiovascular más extendidos del mundo.
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